L'équipe de la Chaire de Bioinformatique est aussi impliquée dans plusieurs programmes de recherche. Le monde de la recherche en bioinformatique est en plein redécoupage avec schématiquement 3 types de bioinformaticiens

1. des biomathématiciens qui essaient de développer des modèles de traitement des données complexes qui prennent en compte tous les aspects de la connaissance du vivant allant de données expérimentales (par exemple génomiques avec expression génique au niveau des puces à ADN ou protéomiques avec interactions protéines-protéines etc...) aux données théoriques comme les modèles d'évolution par coalescence
2. des bioinformaticiens développeurs d'outils de gestion ou d'exploitation des banques de données déjà existantes pour explorer des questions plus ciblées de la biologie
3. des bioinformaticiens développeurs d'applications spécifiques répondant à des problèmes de biotechonologie précis, ayant pour ambition des applications -pharmaceutiques ou agroalimentaires- immédiates.

L'équipe de recherche se compose actuellement du Pr. Jean-François Zagury et du Dr. Jean-Louis Spadoni qui travaillent en collaboration avec divers groupes de biologie et de bioinformatique. Notre équipe de recherche a précédemment développé des outils à visée d'applications pharmaceutiques immédiates, mais ces outils, avec le recul du temps, se trouvent être aussi utiles pour les développeurs gérant ou exploitant les banques de données existantes.

1er axe de recherche (1991-2005) : logiciel de criblage de banque, AUTOMAT.

Problématique biologique :
En 1991, notre recherche portait sur l'infection par le VIH-1 : comment le virus fait-il pour interférer avec le bon fonctionnement du système immunitaire ? Pour répondre à cela, nous nous sommes inspirés du fait que les rétrovirus, comme le VIH-1, peuvent prélever des fragments d'ADN ou d'ARN de leur hôte au cours de leur cycle de réplication dans l'hôte et avons supposé que ces séquences jouaient un rôle important dans l'effet nocif du virus sur le fonctionnement de l'immunité.
Traduction bioinformatique :
Le problème revenait donc à retrouver des séquences humaines au sein des séquences virales -ADN ou protéines-. En 1992, le web n'existait pas et BLAST n'était pas connu. Nous avons développé notre propre logiciel de criblage de banques, appelé AUTOMAT, qui est aussi puissant que BLAST pour les analyses de protéines (Cantalloube et al, Bioinformatics, 1994 ; ibid, 1995), et plus puissant pour les analyses d'ADN (travaux en cours).
Nous avons repris récemment nos études sur AUTOMAT, et le logiciel est aujourd'hui disponible pour la communauté scientifique sur le serveur RPBS. Le logiciel Automat est utilisable directement sur le serveur Web http://bioserv.rpbs.jussieu.fr/RPBS/html/fr/T0_Home.html
Collaborations :
Dr Jacques Chomilier (Laboratoire de Minéralo-Cristallographie, Universités Paris 6, Paris 7 et CNRS)
Dr Hubert Cantalloube (ONERA)

2ème axe de recherche (1995-2005) : logiciel d'analyse génomique, SCAGEN.

Problématique biologique :
Nous avons développé à partir de 1995 une approche génomique sur cohorte pour mieux comprendre les mécanismes de pathogenèse de l'infection par VIH-1 et par conséquent, pour pouvoir développer de manière rationnelle de nouvelles stratégies thérapeutiques ou diagnostic.
Nous avions en effet observé qu'il y avait des sujets séropositifs depuis plus de dix ans qui ne présentaient aucune altération de santé tant au niveau clinique qu'au niveau de leurs paramètres biologiques. Ces sujets ont été appelés non progresseurs. A l'opposé, on a pu observer qu'il y avait des sujets qui sont tombés malades moins de trois ans après avoir été contaminés, et qui ont été appelés progresseurs rapides. Ces sujets à profil extrême correspondent à 1% des patients séropositifs. Pour expliquer ces différences de profil, il y a 3 types de facteurs : les facteurs génétiques du virus infectant, les facteurs environnementaux (autres infections, habitudes de vie), les facteurs génétiques de l'hôte. Étant en France où les modes de vie sont très semblables et les souches virales sont toutes de type B, il était clair que ces différences de profil étaient surtout liées aux facteurs génétiques de l'hôte.
Cette étude génomique sur cohorte (appelée projet GRIV) revenait donc à comparer la distribution des variations gènétiques dans les populations extrêmes, non progresseurs et progresseurs rapides. Nous avons constitué la plus grande cohorte au monde de patients extrêmes du SIDA avec 300 sujets non progresseur et 100 sujets progressseurs rapides. Grâce à la collaboration avec le Centre National de Génotypage à Evry, nous avons déjà pu analyser plusieurs milliers de variations génétiques au niveau des gènes de ces patients.
Traduction bioinformatique :
Afin d'exploiter la banque de données génétiques ainsi générée, nous avons développé le logiciel bioinformatique SCAGEN qui s'appuie à la fois sur des outils d'Informatique, de Génétique, et de Statistique, pour identifier les gènes qui interviennent dans ces profils de progression extrême (Hendel et al ; J Immunol, 1999 ; Flores-Villanueva et al, J Immunol, 2003).
La description détaillée du projet GRIV se trouve sur le site Web www.GRIV.org
Collaborations :
Pr Fumi Matsuda (Centre National de Génotypage, site Web www.cng.fr)
Pr Mark Lathrop (Centre National de Génotypage, site Web www.cng.fr)
Pr Pierre-Yves Boelle (INSERM U444, Hôpital Saint-Antoine, Paris)
Pr Jay Rappaport (Temple University, Philadelphia, USA)
Dr Pedro Flores-Villanueva (Harvard Medical School, Boston, USA)
Pr Steve O'Brien (Laboratory of Genomic Diversity, National Cancer Institute, Frederick, USA)

3ème axe de recherche (2001-2005) : design de nouveaux antigènes vaccinaux.

Problématique biologique :
Les cytokines sont des protéines, messagers essentiels du système immunitaire, et leur surproduction peut être la cause de nombreuses maladies comme les maladies auto-immunes (sclérose en plaques, polyarthrite rhumatoïde, etc….) ou certains cancers.
Une façon de lutter contre ces maladies est de bloquer cette surproduction de cytokines, et cela peut être fait par l'administration passive d'anticorps ciblant ces cytokines. Cette approche passive a été essayée avec un grand succès dans la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn.
Notre équipe a développé une nouvelle stratégie, qui est basée non plus sur l'administration passive d'anticorps, mais sur une immunisation active contre la cytokine (en d'autres termes un vaccin "anti-cytokine"), qui fait que les anticorps anti-cytokine seront générés par l'organisme lui-même. Pour définir les morceaux de cytokine capables d'induire la production d'anticorps neutralisants (ces morceaux constituent le vaccin), nous avons utilisé une approche de modélisation moléculaire.
Traduction bioinformatique :
Les cytokines sont des protéines très importantes de la biologie, et beaucoup ont été cristallisées. Nous avons utilisé les données structurelles tri-dimensionnelles des cytokines présentes dans la PDB (Protein Data Bank) pour définir des épitopes utilisables pour les vaccins anti-cytokine. Notre approche a notamment impliqué l'utilisation de logiciels développés en interne pour le calcul de distances spatiales entre les atomes des différents acides aminés.
Collaborations :
Dr Jacques Chomilier (Laboratoire de Minéralo-Cristallographie, Universités Paris 6, Paris 7 et CNRS)
Pr Amu Therwath (Laboratoire d'Oncologie Moléculaire, Université Paris 7)
Pr Marie-Christophe Boissier (CHU Bobigny, Université Paris 13)
Dr Sylviane Muller (Immunologie et Chimie Thérapeutiques, Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire, CNRS, Strasbourg)

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